引言

上诉人：燿石治疗公司（GEMPHIRETHERAPEUTICSINC.）

被上诉人：中华人民共和国国家知识产权局

专利申请号：201180063038.8

发明名称：用于治疗胰腺炎的吉卡宾和衍生物

判决编号：（2020）最高法知行终459号裁判结果：维持复审决定

●当区别技术特征为公知常识或为与最接近的现有技术相关的技术手段，或者为另一份对比文件披露的相关技术手段，且该技术手段在该对比文件中所起的作用与该区别技术特征在要求保护的发明或者实用新型中为解决相关技术问题所起的作用相同，通常可以认定存在相应的技术启示。

●如果发明相对于现有技术所产生的技术效果在质或量上发生明显变化，超出了本领域技术人员的合理预期，可以认定发明具有预料不到的技术效果。在认定是否存在预料不到的技术效果时，应当综合考虑发明所属技术领域的特点，尤其是技术效果的可预见性、现有技术中存在的技术启示等因素。

本案涉及对于细分给药对象或患病情况、细化给药剂量和方案的制药用途权利要求的创造性评价。涉案专利申请要求保护吉卡宾在制备用于降低受试者罹患胰腺炎的危险的药物中的用途，权利要求通过受试者的血甘油三酯水平（500mg/dL或更高）以及化合物用量（约150与约600mg/天之间）进行了限定。对比文件1公开了不同剂量组（包括600mg/天的剂量）的吉卡宾对甘油三酯(TG)≥200mg/dl的患者可减少血清甘油三酯水平。对比文件2公开了如果血清甘油三酯水平达到500mg/dl，应首先注意避免急性胰腺炎，当高至1000mg/dl时，胰腺炎更有可能发生，还公开针对上述患者的治疗方案首先是降低甘油三酯以避免急性胰腺炎。复审决定、一审及二审判决均认为，在现有技术已经公开了特定用量的吉卡宾可以降低过高的血清甘油三酯水平，并且降低过高的甘油三酯水平可以避免胰腺炎的情况下，本领域技术人员容易想到将吉卡宾用于降低胰腺炎患病风险或治疗胰腺炎，这种教导是明确而直接的。

本案的复审决定相较于判决而言更为谨慎，为证明涉案专利申请特地选择甘油三酯(TG)≥500mg/dl的患者未取得预料不到的技术效果，复审决定从本发明与现有技术所揭示的技术效果是否具有实质性差异的角度进行了数据分析：1.对比文件1的剂量实验体现了高剂量的吉卡宾相较于低剂量而言降低TG的效果更差，但600mg/天的吉卡宾针对TG高于500mg/dl的患者也有略微的降低作用，而涉案专利申请所揭示的实验结果也只是表明高剂量吉卡宾甚至不能明显降低TG水平；2. 针对TG≥500mg/dl患者这一特征是在对比文件2中描述TG与急性胰腺炎关系时提及的，因此针对胰腺炎的制药用途是可以预期的。

从二审判决来看，在认定对比文件2给出了将区别技术特征结合到对比文件1中而获得本发明技术方案的情况下，判决并不关注本发明是否取得了预料不到的技术效果。这可能是出于如下考虑：第一，剂量为600mg/天并不是区别技术特征，选择使用高剂量还是低剂量的吉卡宾也不是区别技术特征，因此无需单独就使用特定剂量情况下对于TG≥500mg/dl的患者的治疗效果进行比较；第二，是否具有预料不到的技术效果并不是判断显而易见性的必备步骤。根据笔者个人的认识，通常如果用于结合到最接近现有技术当中的的对比文件与区别技术特征所实际解决的技术问题相同，自然不存在具有预料不到的技术效果的问题，判断预料不到的技术效果，更多的适用于选择发明、结合公知常识或常规技术手段而评价发明技术效果的情形。此外，即便比较预料不到的技术效果，也不是与对比文件1或对比文件2所记载的技术效果的单独比较，需要和对比文件1与对比文件2结合后可以预期的技术效果进行比较。可惜的是，在本文作者所经历的个别专利无效宣告程序中，审查部门也进行了与单个对比文件技术效果的对比，忽略了对比文件结合对技术效果可预期性的影响，作者抛出该问题供读者思考。

上诉人燿石治疗公司因与被上诉人中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知识产权局）发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服中华人民共和国北京知识产权法院于2020年6月15日作出的（2017）京73行初8410号行政判决，向最高人民法院提起上诉。最高人民法院于2020年10月9日立案后，依法组成合议庭审理了本案。被诉复审决定于2017年6月13日作出，其所针对的权利要求书如下：

 “1.式(I)的化合物：或其盐或其水合物在制备用于降低受试者罹患胰腺炎的危险的药物中的用途，其中所述受试者具有500mg/dL或更高的血甘油三酯水平，以及其中所施用的所述化合物的量介于约150与约600mg/天之间。2.式(I)的化合物：或其盐或其水合物在制备用于在罹患胰腺炎的受试者中治疗胰腺炎的药物中的用途，其中所述受试者具有500mg/dL或更高的血甘油三酯水平，以及其中所施用的所述化合物的量介于约150与约600mg/天之间。3.根据权利要求1的用途，其中所述受试者具有1000mg/dL或更高的血甘油三酯水平。4.根据权利要求3的用途，其中所述受试者具有大于100mg/dL的LDL-胆固醇水平。5.根据权利要求3的用途，其中所述受试者具有大于250mg/dL的LDL-胆固醇水平。6.根据权利要求1的用途，其中所施用的所述化合物的量为150、300或600mg/天。7.根据权利要求6的用途，其中一日一次施用所述化合物。8.根据权利要求2的用途，其中所述受试者具有1000mg/dL或更高的血甘油三酯水平。9.根据权利要求8的用途，其中所述受试者具有大于100mg/dL的LDL-胆固醇水平。10.根据权利要求8的用途，其中所述受试者具有大于250mg/dL的LDL-胆固醇水平。11.根据权利要求2的用途，其中所施用的所述化合物的量为150、300或600mg/天。12.根据权利要求11的用途，其中一日一次施用所述化合物。13.根据权利要求1-12中任一项所述的用途，其中联合选自以下的药物来施用所述化合物：降低胆固醇剂、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂或ApoB合成抑制剂。14.根据权利要求13的用途，其中所述药物是抑制素。15.根据权利要求14的用途，其中联合蛋白酶抑制剂来施用所述化合物。16.根据权利要求1-12和14-15中任一项所述的用途，其中所述化合物是具有下式的式(I)的一钙盐：17.根据权利要求16的用途，其中所施用的化合物的量为150或300mg/天。”

复审决定认定：对比文件1（Effectiveness and tolerability of a new lipid-altering agent，gemcabene，in patients with low levels of high-density lipoprotein cholesterol，HaroldE.Bays等，TheAmericanJournalofCardiology，）公开了不同剂量组的吉卡宾对甘油三酯(TG)≥200mg/dl的患者可减少血清甘油三酯水平（其中150mg/day、300mg/day低剂量组显著减少TG水平27%、39%，高剂量组600mg/day减少12.7%、9%）并增加血清高密度脂蛋白胆固醇水平。

本申请权利要求1的技术方案和对比文件1相比，区别技术特征在于：”权利要求1限定的是降低罹患胰腺炎危险，并且限定“具有500mg/dl或更高的甘油三酯水平的患者”。根据该区别技术特征，其实际解决的技术问题是提供吉卡宾制备针对具有500mg/dl或更高的甘油三酯水平的患者的降低罹患胰腺炎风险的药物的用途。

然而，正如本领域技术人员所公知，TG水平≥200mg/dl即属于超过正常临界TG水平的患者。对比文件2公开了如果血清甘油三酯水平达到500mg/dl，应首先注意避免急性胰腺炎，当高至1000mg/dl时，胰腺炎更有可能发生。还公开针对上述患者的治疗方案首先是降低甘油三酯以避免急性胰腺炎，即对比文件2给出了通过降低高水平的甘油三酯避免急性胰腺炎的启示。在对比文件1已经教导了吉卡宾可降低非正常TG水平的基础上，结合对比文件2给出的降低过高TG水平避免急性胰腺炎的启示，本领域技术人员容易想到对TG水平≥500mg/dl的患者施用吉卡宾降低甘油三酯，从而避免急性胰腺炎。同时，当化合物选自其酯或盐或其体内代谢为式(I)的化合物或其游离酸、其盐或水合物的前体时，由于上述化合物具有与吉卡宾类似的结构或可以代谢为吉卡宾，本领域技术人员选择将上述相关化合物替代吉卡宾，属于本领域的常规选择，其效果可以预期。综上所述，权利要求1的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。同时，对于已经罹患胰腺炎的受试者而言，由于高水平的甘油三酯容易导致胰腺炎，在上述对比文件公开基础上，本领域技术人员容易想到通过服用吉卡宾降低甘油三酯，能够治疗胰腺炎也是本领域技术人员可以合理预期的。因此基于上述相同理由，权利要求2不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。

从属权利要求3-5、8-10限定受试者甘油三酯水平≥1000mg/dl，LDL胆固醇水平，从属权利要求6-7、11-12、17限定了药物施用频次和使用剂量。对比文件1公开了对甘油三酯(TG)≥200mg/dl的患者，每日给予吉卡宾降低TG水平，对比文件2公开了TG水平达到500mg/dl，应首先注意避免急性胰腺炎，当高至1000mg/dl时，胰腺炎更有可能发生，针对上述患者的治疗方案首先是降低甘油三酯以避免急性胰腺炎。由于高甘油三酯患者通常LDL胆固醇也比较高；作为高血清甘油三酯患者，罹患急性胰腺炎和LDL水平也没有必然联系。因此，上述从属权利要求3-5、8-10和对比文件1的区别仍然同上，基于上述相同理由，权利要求3-5、8-10也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。同时，药物使用剂量和频次通常与医生对治疗方案的选择密切相关，与药物及其制剂本身没有必然联系，对制药过程无法构成实质性影响，对比文件1也公开了上述施用量，因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，上述权利要求6-7、11-12，17也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。从属权利要求13-15进一步限定了联合药物施用化合物，如降低胆固醇剂、胆固醇吸收抑制剂、蛋白酶抑制剂等。将具有相似或相同作用的药物联用是本领域的技术常识，降低甘油三酯和胆固醇的制剂联用是本领域的常规选择；同时，对产生甘油三酯升高副作用的药物联合使用降低胆固醇或甘油三酯的药物以预防过高甘油三酯水平也是本领域常规选择。其效果可以预期。因此，在其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求13-15也不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。从属权利要求16限定的钙盐为吉卡宾的常见药用盐，属于本领域的常规选择。在其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求16也不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。

对于燿石治疗公司的意见，专利复审委员会认为：1.对比文件1公开了吉卡宾对高血脂（TG≥200mg/dl水平）患者的降血脂作用，200mg/dl是本领域公知的血脂异常的分界线（例如参见董宇国主编《现代疾病最新诊治专家专著》，台海出版社，2001年4月第1版，第101页“4.正常生理参考值”部分），TG≥200mg/dl水平的患者即为高血脂患者。对比文件1中并没有将TG水平≥500mg/dL与TG水平≤499mg/dL的患者群区分，即TG水平≥500mg/dL是属于TG≥200mg/dl水平的患者的范围之内，均为高血脂患者。燿石治疗公司也陈述了对比文件1中表3和图1显示平均TG水平≥500mg/dL的患者组是600mg剂量组，并且相对安慰组-4.7的降幅，血脂水平为-12.7，相比本发明试验效果更佳，并非进行了背离教导。燿石治疗公司仅强调患者血脂水平的高低差异，但对比文件1研究结论是低剂量吉卡宾显著降低TG，高剂量组显著降低LDL，即剂量不同，吉卡宾对血脂降低幅度不同，中低剂量吉卡宾降血脂水平更大，例如试验中使用300mg剂量组治疗428mg/dl患者显示了显著的治疗效果，但使用900mg剂量组治疗TG水平更低的382mg/dl患者却没有明显效果，由于对比文件1研究了剂量不同的吉卡宾对TG水平降低的差异，从其公开内容本领域技术人员有动机选择中低剂量的吉卡宾降低高血脂患者的TG水平，可以预期其对TG的降低作用，况且，对比文件1中的实验表明600mg剂量的吉卡宾对TG大于500mg/dl的患者也降低了TG水平，只是没有低剂量组明显，而本申请公开了空白组有30.5%的降低时，吉卡宾剂量600mg/天，平均降低36.44%，900mg/天，平均降低0.9%。根据本发明试验数据，由于吉卡宾剂量过高不仅没有使得TG≥500mg/dl的患者血清TG的显著降低，甚至可能发生显著劣于空白组的试验效果，因此看不出有何预料不到的技术效果。2.对比文件2公开了针对TG≥500mg/dl患者的治疗方案首先是降低甘油三酯以避免急性胰腺炎，给出了降低TG以预防和治疗急性胰腺炎的启示，在对比文件1公开基础上本领域技术人员有动机选择吉卡宾，用于TG≥200mg/dl水平的患者，其中包括了TG≥500mg/dl的患者，结合对比文件2公开的TG和急性胰腺炎的关联，其降低TG防治胰腺炎的治疗用途是可以预期的。另外，吉卡宾也并非他汀类药物，如燿石治疗公司陈述“是独立的化学类别（“宾”类）”；3.合议组同时认为在对比文件1公开吉卡宾对高血脂患者降血脂的技术方案中，包括了高剂量吉卡宾对TG水平≥500mg/dL的患者的试验，并且也具有降低的作用，本申请的试验数据甚至没有对比文件1显示的更有效，其对照组降低30%，而600mg剂量组仅仅降低36.44%，相对差仅6.44。其试验使用剂量和患者与对比文件1公开的并无不同。因此对燿石治疗公司所述的预料不到的技术效果合议组并不认同。本领域技术人员在对比文件1的整体公开技术启示下，易于想到使用中/低剂量的吉卡宾降低TG效果更优，其中包括了TG水平≥500mg/dL的患者。而在对比文件2公开了TG≥500mg/dL患者的治疗方案首先是降低甘油三酯以避免急性胰腺炎的启示下，有动机想到吉卡宾降血脂作用对急性胰腺炎的治疗价值。综上所述，燿石治疗公司的意见不具有说服力。据此，专利复审委员会认定本申请权利要求1-17不具备创造性，决定，维持国家知识产权局于2015年12月4日对本申请作出的驳回决定。

最高人民法院认为，根据本案已查明的事实并结合当事人的诉辩意见，本案争议焦点在于本申请权利要求1是否具备创造性。

本案中，本申请请求保护一种用于治疗胰腺炎的吉卡宾和衍生物，对比文件1公开了不同剂量组的吉卡宾对甘油三酯(TG)≥200mg/dl的患者可减少血清甘油三酯水平并增加血清高密度脂蛋白胆固醇水平。经审查，本申请权利要求1-2中“受试者具有500mg/dl或更高的血甘油三酯水平”，与对比文件1均涉及高血清甘油三酯的受试者，本申请权利要求1-2请求保护的技术方案相对于对比文件1的区别技术特征在于：本申请权利要求1限定的是降低罹患胰腺炎危险，并且限定“具有500mg/dl或更高的甘油三酯水平的患者”。根据该区别技术特征，本申请实际解决的技术问题是提供吉卡宾制备针对具有500mg/dl或更高的甘油三酯水平的患者的降低罹患胰腺炎风险的药物的用途。本领域技术人员所公知的是，TG水平≥200mg/dl即属于超过正常临界TG水平的患者。对比文件2公开了如果血清甘油三酯水平达到500mg/dl，应首先注意避免急性胰腺炎，当高至1000mg/dl时，胰腺炎更有可能发生，还公开针对上述患者的治疗方案首先是降低甘油三酯以避免急性胰腺炎，故对比文件2给出了通过降低高水平的甘油三酯避免急性胰腺炎的启示。在对比文件1已经教导了吉卡宾可降低非正常TG水平的基础上，结合对比文件2给出的降低过高TG水平避免急性胰腺炎的启示，本领域技术人员容易想到对TG水平≥500mg/dl的患者施用吉卡宾降低甘油三酯，从而避免急性胰腺炎。同时，当化合物选自其酯或盐或其体内代谢为式(I)的化合物或其游离酸、其盐或水合物的前体时，由于上述化合物具有与吉卡宾类似的结构或可以代谢为吉卡宾，本领域技术人员选择将上述相关化合物替代吉卡宾，其效果是可以预期的，故该选择属于本领域的常规选择。因此，本申请权利要求1的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。同时，对于已经罹患胰腺炎的受试者而言，由于高水平的甘油三酯容易导致胰腺炎，在上述对比文件公开基础上，通过服用吉卡宾降低甘油三酯能够治疗胰腺炎也是本领域技术人员可以合理预期的。因此基于上述相同理由，权利要求2不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。因此，被诉决定认定本申请权利要求1、2不具备创造性，并在此基础上认定本申请不具备创造性并无不当。燿石治疗公司有关本申请权利要求1具备创造性，在此基础上本申请均具备创造性的上诉理由依据不足，本院不予支持。

燿石治疗公司的上诉主张均缺乏事实及法律依据，其上诉请求本院不予支持。原审判决认定事实清楚，判决结论正确，依法应予维持。依据《中华人民共和国行政诉讼法》第八十九条第一款第一项规定，判决如下：

驳回上诉，维持原判。

二审案件受理费100元，由燿石治疗公司负担。

本判决为终审判决。

审判长　　刘晓军

审判员　　唐小妹

审判员　　凌宗亮

二〇二一年一月二十五日