引言

本文涉及对最高人民法院作出的第（2020）最高法知行终6号行政判决的学习和探讨。该案件是2021年为数不多的生物技术领域专利行政诉讼纠纷案件之一，在以下方面具有参考和探讨价值：

1. 创造性判断过程中的技术事实认定的思路

2. 专利行政诉讼中部分撤销复审决定的探索

上诉人（原审原告）：伊拉兹马斯大学鹿特丹医学中心。

上诉人（原审原告）：罗杰•金登•克雷格。

被上诉人（原审被告）：国家知识产权局。

涉案专利申请号：200980151815.7

发明名称：“表达人源化抗体的非人转基因动物及其用途”

复审决定号：第121386号

裁判结论：撤销复审决定

● 为确定区别技术特征，既要明确权利要求书中记载的技术特征的内容和含义，又要准确理解最接近现有技术中相应技术特征的内容和含义。在此过程中，应当将最接近的现有技术的相应技术特征置于现有技术整体中进行理解和把握；

● 专利申请每个权利要求的审查和评述是可分的, 当专利审查员遗漏对部分权利要求的审查或者审查错误，而该部分权利要求符合专利授权条件时，如果仅因“整体驳回”的实践做法而整体维持复审决定，对于专利申请人来说难谓公平。被诉决定并未对权利要求4的创造性进行实质评价，其对权利要求4是否符合专利法授权条件的认定结论本应予以部分撤销。（由于判决认定涉及其余权利要求的决定内容也应撤销，故本案最终做出的判决不是部分撤销。）

● 生物技术专利申请的特点是技术内容不易理解，由此容易产生与现有技术的区别不易认定的问题。在分析权利要求、对比文件相关术语的含义时，需要结合前后文，并在理解技术方案的本质以及所解决的技术问题的前提下确定术语的内涵和外延。例如，本案中，对于对比文件1中所公开的“包含反式转换的重链的嵌合抗体”是否包含对比文件1所涉及的“异源恒定区”的问题，就涉及到“异源”、“反式转换”等概念的确定，并需要结合具体对比文件1的技术内容确认这些概念的实际含义。

● 对于行政判决是否可以做出部分撤销复审决定，该判决持肯定态度。本文对判决中为专利申请人提供更多救济而鼓励创新的探索表示赞赏。然而本文认为，专利审查涉及专利申请人和公众利益之间的平衡，也涉及审查工作精度与行政、司法效率之间的平衡，是否可以做出部分撤销驳回决定应当在现有法律规定框架内进行考虑，更应当具有较强的可操作性。 

   首先，“整体驳回”在各国专利审查中具有普遍共识，也被专利申请人以及社会公众所普遍接受。允许部分撤销驳回决定，在诉讼阶段改变了这一理念，相当于在行政诉讼阶段允许专利做删除式的修改而谋求有授权前景权利要求的另行处理。 

   其次，基于不同的权利要求在诉讼阶段给予不同处理，将使得一件专利申请产生了授权、驳回两种不同的结果，并针对不同的权利要求产生多种法律状态。对于公众而言，他人专利申请的审查过程、授权前景将变得更加难以预期，专利信息的分析加工变得更为复杂。     

 再次，这种处理方式会产生一种不能自洽的现象：通常，即使权利要求书中包含驳回决定和复审决定未提及的有授权前景的权利要求，也会因其他权利要求不符合授权条件而被一并维持驳回；而如果权利要求中包含的被驳回决定和复审决定否定的而被法院认定有授权前景的权利要求，则不会因为其他权利要求不符合授权条件而被一并维持驳回。 

   最后，允许部分撤销驳回决定，无形之中会增加专利审批过程的复杂性，同时也会增加复审请求以及相关行政诉讼的数量，因为只要进入诉讼阶段，专利申请人就产生了由于仅部分权利要求被拒绝而其他权利要求被授权的机会，而这种机会甚至在实审和复审阶段如果专利申请人坚持不修改都不曾存在。这不利于节约宝贵的行政和司法资源。   

 总之，从行政法理论考虑，可分的行政决定可以被部分撤销，但除非在足够特殊和必要的情况下，否则应当使部分撤销复审决定的做法与“整体驳回”的理念相协调。

上诉人伊拉兹马斯大学鹿特丹医学中心（以下简称鹿特丹医学中心）、罗杰•金登•克雷格（以下简称克雷格）因与被上诉人国家知识产权局发明专利申请驳回复审行政纠纷一案，不服北京知识产权法院（2017）京73行初5497号行政判决，向最高人民法院提起上诉。最高法院立案后，依法组成合议庭，并于2020年12月9日公开开庭审理了本案。鹿特丹医学中心、克雷格在二审程序中补充提交了四份补充证据，其中两份为新文献，被上诉人认为该两份证据超出举证期限。

复审决定所针对的权利要求1和4：

“1.一种用于产生能够产生杂交四聚体抗体的转基因小鼠的方法，所述方法包括：

使小鼠祖细胞的内源重链基因座和内源κ轻链基因座突变，其中所述突变包括将移码突变、多肽编码序列或一个或多个终止密码子引入各个基因座中，并且其中在内源重链基因座中的突变为在内源重链基因座的Cμ区的M1外显子的第二密码子引入终止密码子；

由所述祖细胞产生小鼠，其具有显著降低或消除的形成包含从所述突变基因座产生的重排重链和轻链的功能性免疫球蛋白四聚体的能力；和

将异源杂交人/大鼠重链和轻链基因座作为转基因通过显微注射引入受精卵中，所述受精卵由所述具有显著降低或消除的形成包含从所述突变基因座产生的重排重链和轻链的功能性免疫球蛋白四聚体的能力的小鼠提供，

其中所述异源重链转基因基因座包含含有一个或多个V基因区段、一个或多个J基因区段和一个或多个D基因区段的人可变区、大鼠恒定区和鼠来源的重链免疫球蛋白LCR，并且

其中所述异源轻链转基因基因座包含含有异源κ轻链基因座和相关B细胞特异性调节元件的转基因基因座和/或含有λ轻链基因座和相关B细胞特异性调节元件的转基因基因座，并且其中所述异源轻链基因座包含含有VL和J区段的人可变区和大鼠恒定区。

4.权利要求1的方法，其中引入超过一个不同的转基因重链基因座。”

被诉决定引用的对比文件如下：

对比文件1：US2006/0015949A1，具体公开了一种获得采用非人转基因动物生产异源抗体以及相关非人转基因动物的方法，具体为：在非人转基因动物体内诱导抗原特异性免疫反应，使其产生异源抗体，由已免疫的转基因动物的B细胞中分离单克隆抗体克隆；所述非人转基因动物包含能够使其通过同型转换的方式生产异源抗体的转基因成分……非人转基因动物产生一种需要抗原刺激B细胞成熟的免疫球蛋白亚型，并可转换后进行编码和生产一种或多种具有治疗和诊断功能的异源亚型。非人转基因动物能够制备人类免疫球蛋白基因序列编码的IgG，IgA和IgE。此外，对比文件1还公开了通过抑制转基因动物内源免疫球蛋白基因的重排或通过胚胎干细胞技术及同源重组的方法使内源免疫球蛋白基因发生突变从而实现转基因的轻链和重链的免疫球蛋白的重排和产生的主效应。具体而言，将含有转入的基因载体微注射入宿主胚胎干细胞中，产生转基因动物，其转基因动物可以是转基因小鼠、转基因大鼠以及转基因啮齿类动物等，该转基因动物经过免疫产生的B细胞能够通过常规细胞的融合和筛选获得杂交瘤细胞；小鼠的λ基因座仅仅占免疫球蛋白的5％，因此仅将内源重链基因座和内源κ轻链基因座发生突变已经足够。对比文件1还进一步公开了有三种方法可以使重链或κ基因轻链基因座失效，分别为删除J区，删除J-C内含子增强子，通过引入终止密码子破坏恒定区编码序列。最后一种方法最为直接，去除μ基因能够阻断B细胞的成熟，因此可以防止任何功能性重链的部分的类型转换。特别针对重链基因座的失活方法包括：通过同源重组来功能性破坏和删除一种或所有内源重链恒定区基因（即引入多肽编码序列）；通过突变将终止密码子或者移码突变引入一个或所有内源重链恒定区；异源转基因座可包含人可变区及鼠科动物的恒定区，采用鼠科动物恒定区具有特定的优势，如保留宿主功能效应；而人的可变区包含人V、D、J基因区段的可变区；转基因中还可包含来源于鼠的重链免疫球蛋白增强子；所述异源轻链转基因基因座可含有异源κ和λ轻链基因座，包含VL和J区段的人可变区，还包含调控序列，所述调控序列可为启动子、增强子、种属决定区、重组信号等（相当于B细胞特异性调节元件）。由此可见，对比文件1整体已经公开了一种用于产生能够产生杂交四聚体抗体的转基因小鼠的方法，即将异源杂交人/大鼠重链和轻链基因座作为转基因通过显微注射引入受精卵中，所述受精卵由所述转基因小鼠提供。对比文件1同时公开了制备异源抗体的技术思路，即使小鼠祖细胞的内源重链基因座和内源κ轻链基因座突变，突变可以选择移码突变、引入终止密码子，由所述祖细胞产生小鼠，其内源轻链和重链基因座的功能被阻断，能够主要表达异源的杂交抗体。

对比文件2：A B cell-deficient mouse by targeted disruption of the membrane exon of the immunoglobulin μ chain gene，DaisukeKitamura等，Nature，具体公开了通过小鼠胚胎干细胞的基因靶向技术，将编码Cμ区的基因的膜外显子之一破坏，由此得到了纯合突变小鼠，其体内B细胞消失；第一膜外显子的第三密码子（属于CH1结构域）被突变为TAG终止密码子。

补充证据1、2均系本申请的申请日前的公开文献及其译文，补充证据3、4均系对比文件的相应译文，国家知识产权局对其真实性无异议，且对于理解本申请及对比文件的公开内容均有帮助作用。同时，在国家知识产权局维持驳回决定，认定本申请不符合专利授权条件的情况下，如果不允许专利申请人补充提交证据，则其将丧失救济机会且没有其他补救渠道。鉴此，本院对鹿特丹医学中心、克雷格二审程序中补充提交的证据予以采纳。

根据鹿特丹医学中心、克雷格的上诉请求及国家知识产权局的答辩，本案的争议焦点在于本申请是否具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。具体包括以下三个争议问题：被诉决定关于区别技术特征的认定是否错误；对比文件1是否给出了区别技术特征的技术启示；被诉决定是否遗漏对权利要求4的评述以及是否可以因此判决部分撤销。

（一）被诉决定关于区别技术特征的认定是否错误

鹿特丹医学中心、克雷格上诉主张，被诉决定错误地认为对比文件1第320段公开了“异源嵌合基因座”，对比文件1该段实际公开的是“嵌合抗体”。对比文件1中生产嵌合抗体，是通过异源的人的重链转基因与内源动物重链恒定区基因发生重组转换，即通过“反式转换”，从而产生嵌合抗体。对比文件1的转基因座仅包含异源的人的重链转基因，不包含异源大鼠的重链转基因。故而被诉决定对相应的区别技术特征认定错误。对此，本院分析如下：

根据专利法第二十二条第三款规定，发明专利的创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，即要求发明专利与现有技术相比，对本领域普通技术人员来说不是显而易见，且能够产生有益的技术效果。创造性判断所运用的“问题——解决方案”思路中，一般遵循三个步骤：1.确定最接近的现有技术；2.确定发明的区别技术特征和发明实际解决的技术问题；3.判断要求保护的发明对本领域普通技术人员而言是否显而易见。在确定区别技术特征时，应当准确理解权利要求书中记载的技术特征内容，从而与最接近的现有技术所公开的技术方案进行对比，进而得出区别技术特征。为确定区别技术特征，既要明确权利要求书中记载的技术特征的内容和含义，又要准确理解最接近现有技术中相应技术特征的内容和含义。在此过程中，应当将最接近的现有技术的相应技术特征置于现有技术整体中进行理解和把握，避免将相应技术特征割裂开来进行机械解读或者望文生义。

第一，关于被诉决定的认定逻辑问题。对比文件1第320段公开了反式转换的重链可以是嵌合的人可变区和鼠恒定区。该处重链产生的抗体是嵌合的，来自于人的可变区和鼠恒定区，但不意味此处的鼠恒定区一定是异源转入的。由于内源的基因包含小鼠恒定区，此处鼠恒定区至少存在外源鼠恒定区和内源鼠恒定区两种可能。被诉决定直接认定该处鼠恒定区为异源转入鼠恒定区，缺乏依据，存在逻辑推理错误。

第二，关于正确理解对比文件1公开的内容。对比文件1提供了含异源免疫球蛋白转基因的转基因非人动物，其中所述转基因非人动物能够通过同种型转换生产多种同种型的异源抗体（如人抗体），其生产人抗体的方法中使用的异源转基因为人重链转基因和人轻链转基因。根据对比文件1第320段记载的字面含义，其产生的是反式转换的免疫球蛋白，反式转换的重链可以是嵌合的人可变区和鼠恒定区。为进一步明确对比文件1公开的产生免疫球蛋白的技术方案中是否存在加入异源鼠科动物恒定区的可能性，需要结合对比文件1的整体特别是反式转换的含义进行理解。对比文件1第39段、第321段等内容对反式转换作了进一步解释，表明嵌合抗体通常是人重链转基因和内源鼠重链恒定区基因之间的反式转换而产生。据此可以确定，对比文件1公开的产生免疫球蛋白嵌合抗体的技术方案中并不存在加入异源鼠科动物恒定区的嵌合基因座的技术内容。

第三，关于区别技术特征的认定。首先，关于重链转基因的组成。根据对比文件1发明内容，特别是第39段直接公开的“所述嵌合重链通常通过在功能重排的人转基因和内源鼠重链恒定区之间的反式转换而产生”，对比文件1所述的嵌合抗体系人重链转基因与内源鼠重链恒定区基因之间的反式转换而来，并非异源的人重链转基因和异源的鼠重链恒定区转录翻译而来，故而对比文件1中公开的发生反式转换的重链中包括的鼠恒定区，并非异源插入的基因片段，而是内源基因片段。其次，关于轻链转基因的组成。根据对比文件1第39段、第321段、第328段的记载，由于反式转换产生嵌合抗体通常发生在重链基因区段之间，轻链区段不会发生重组转换。而且，对比文件1第267段等公开的内容显示，轻链转基因的组成仅包含一种异源轻链转基因座，例如人的轻链基因座，并未涉及轻链嵌合抗体或者异源轻链转基因座包含有人的可变区和鼠恒定区。故对比文件1未公开轻链转基因座包含异源鼠恒定区。

综合以上分析，被诉决定认为本申请权利要求1与对比文件1的区别技术特征为“权利要求1特别限定了恒定区为大鼠恒定区，而对比文件1公开的是鼠类恒定区”的认定错误。相应的区别技术特征应当为“权利要求1的重链转基因座包含人的可变区和大鼠恒定区的嵌合基因座，而对比文件1的重链转基因座仅为人的基因座”和“权利要求1的轻链转基因座包含人的可变区和大鼠恒定区的嵌合基因座，而对比文件1的轻链转基因座仅为人的基因座”。

因此，鹿特丹医学中心、克雷格有关被诉决定区别技术特征认定错误的上诉理由成立，本院予以支持。

（二）对比文件1是否给出了区别技术特征的技术启示

鹿特丹医学中心、克雷格上诉主张，被诉决定对本申请与对比文件1的区别技术特征认定错误，从而对技术启示的认定错误。本申请转基因座采用了大鼠重链恒定区制备抗体，其可作为筛选的选择标记，可以选择性排除表达内源小鼠免疫球蛋白的杂交瘤，快速筛选目标杂交瘤。对比文件1没有给出技术启示。国家知识产权局答辩认为，上述技术效果仅为申请人的假设，并未得到验证，不应予以考虑。对此，本院分析如下：

第一，关于区别技术特征的认定。根据前述分析，本申请权利要求1与对比文件1相比区别技术特征为：1.权利要求1中限定了在内源重链基因座中的突变为在内源重链基因座的Cμ区的M1外显子的第二密码子引入终止密码子；2.权利要求1还限定了含鼠来源的重链免疫球蛋白LCR；3.权利要求1的重链转基因座包含人的可变区和大鼠恒定区的嵌合基因座，而对比文件1的重链转基因座仅为人的基因座；4.权利要求1的轻链转基因座包含人的可变区和大鼠恒定区的嵌合基因座，而对比文件1的轻链转基因座仅为人的基因座。由于被诉决定关于对比文件1内容理解错误，进而对区别技术特征的认定错误，国家知识产权局应当基于正确认定的区别技术特征，重新对权利要求1的创造性重新予以评述。被诉决定在权利要求1不具备创造性的评价理由的基础上，对独立权利要求2、3作出了评述，两权利要求均涉及上述权利要求1的区别技术特征3、4。因此，国家知识产权局亦应当对权利要求2、3是否具备创造性重新予以评述。

第二，关于技术启示的认定。技术启示是指现有技术中存在特定教导，促使本领域普通技术人员在面对客观技术问题时，考虑该教导来改进最接近的现有技术，得到所要保护的发明、实现发明的技术效果。本申请所采取的方法是，相对于对比文件1采用一种异源转基因，本申请采用更复杂的两种异源嵌合转基因来制作抗体。本领域普通技术人员基于实际解决的技术问题，结合自身掌握的本领域普通知识以及加入多个异源转基因存在更高技术难度的认知，通过阅读对比文件1难以想到本申请所采取的通过加入异源大鼠基因座方式快速筛选目标杂交瘤。对比文件1没有给出相应技术启示。

综上，被诉决定在创造性判定中基于错误的区别技术特征来认定相关技术启示，认定基础和结论均存在错误。鉴于本院已认定被诉决定应当基于正确认定的权利要求1的区别技术特征，重新认定相关技术启示问题，对于鹿特丹医学中心、克雷格上诉主张的其他关于权利要求1具备创造性的理由不再予以评述。

（三）被诉决定是否遗漏对权利要求4的评述以及是否可以因此判决部分撤销

鹿特丹医学中心、克雷格上诉主张，被诉决定遗漏了对权利要求4创造性的评述，被诉决定至少应当因此而被部分撤销。对此，本院分析如下：

第一，关于被诉决定是否遗漏了对权利要求4创造性的评述。被诉决定在评述了权利要求3的创造性后，认为基于类似的理由，权利要求4也不具备创造性。经审查，权利要求4附加技术特征为“引入超过一个不同的转基因重链基因座”，该相关技术内容在权利要求3中并未出现，被诉决定对该附加技术特征未作实质评价。因此，对于权利要求4创造性的评述理由与权利要求3创造性的具体评述内容和理由不能构成“类似的理由”。国家知识产权局仅在形式上对权利要求4的创造性作了认定，在权利要求4附加技术特征并未得到实质审查的情况下，其对于权利要求4的创造性未予实质评述。

第二，关于被诉决定因遗漏对部分权利要求的评述是否可以予以部分撤销。首先，被诉决定关于专利申请每个权利要求的审查和评述是可分的。根据《中华人民共和国行政诉讼法》第七十条的规定，在行政决定可分的情况下，人民法院可以依法判决部分撤销被诉决定。专利权利要求或者权利要求中的技术方案是专利授权确权的最小单元，各权利要求或者权利要求中的技术方案具有相对独立性。如果专利申请驳回复审决定针对各个权利要求或者技术方案分别进行了评述，其原则上是可分的，因而可以被部分撤销。其次，所谓“整体驳回”系专利审查实践中的做法，其并不构成被诉决定不能部分撤销的法律理由。当专利审查员遗漏对部分权利要求的审查或者审查错误，而该部分权利要求符合专利授权条件时，如果仅因“整体驳回”的实践做法而驳回专利申请人的合理请求，进而整体维持复审决定，对于专利申请人来说难谓公平。专利申请人由此无法获得再次修改权利要求书的机会，不能就其做出技术贡献且符合授权条件的技术方案获得专利授权，不利于充分激励创新。从专利法鼓励发明创造的立法宗旨出发，应当给予专利申请人再次修改权利要求书的机会。再次，虽然专利人可以对具有授权前景的该部分权利要求提出分案申请，但是此种情况下的分案申请作用有限，不能解决“整体驳回”所带来的全部问题。分案申请适用于同一个专利申请包含多个发明构思的情形，用分案申请方式弥补“整体驳回”这一实践做法对专利申请人的不利影响，这种适用方式并非分案申请制度的初衷。同时，虽然专利申请人在行政诉讼期间仍然可以提交分案申请，但在行政诉讼程序完结前，专利申请人通常难以预期人民法院会认定哪一项或者哪几项权利要求符合专利授权条件或者有授权可能，在此情形下提出分案申请往往缺乏针对性和准确性。又次，就遗漏或者认定错误的部分权利要求判决重新作出复审决定系正当程序要求。针对复审决定未予实质审查或者认定错误的专利权利要求，在该权利要求具备授权前景时，人民法院判决就该部分重新作出复审决定，体现了程序公正的法治原则。如果该权利要求符合专利授权条件，亦仅仅是给予当事人修改权利要求的机会；如果当事人坚持不予修改或者放弃获得授权，其可自愿处分权利，既不影响国家知识产权局依法履行行政职责，又不需要为此单独设立额外机制或者程序。最后，判决部分撤销复审决定并责令重新作出审查决定已有先例。在（2018）最高法行再131号再审申请人施特里克斯有限公司与被申请人国家知识产权局发明专利申请驳回复审行政纠纷一案中，本院以被诉决定关于部分权利要求不具备创造性的认定错误为由，撤销被诉决定。该案与本案情形类似。国家知识产权局已根据本院上述判决重新作出审查决定。可见，在实务中，国家知识产权局执行人民法院关于部分撤销被诉决定的判决并不存在行政程序障碍。因此，被诉决定遗漏对本申请权利要求4创造性的评述，该部分的相关认定结论可以因此被撤销。

通过以上分析可知，国家知识产权局对于本申请相对于对比文件1的区别技术特征的认定错误，其应当对权利要求1是否具备创造性予以重新评述，并基于此对其他独立权利要求以及从属权利要求的创造性重新作出认定。此外，被诉决定并未对权利要求4的创造性进行实质评价，其对权利要求4是否符合专利法授权条件的认定结论本应予以部分撤销。但是，由于国家知识产权局对区别技术特征的认定错误，其应当对本申请是否具备创造性重新作出决定，被诉决定应予全部撤销，本院对于被诉决定关于权利要求4的认定无需判决部分撤销。

综上所述，原审判决关于区别技术特征的事实部分认定有误，适用法律错误，依法应当予以撤销。鹿特丹医学中心、克雷格的上诉主张成立，本院予以支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第七十条、第八十九条第一款第二项、第八十九条第三款之规定，判决如下：

一、撤销北京知识产权法院（2017）京73行初5497号行政判决；

二、撤销国家知识产权局第121386号复审请求审查决定；

三、国家知识产权局就伊拉兹马斯大学鹿特丹医学中心、罗杰•金登•克雷格针对申请号为200980151815.7、名称为“表达人源化抗体的非人转基因动物及其用途”的发明专利申请提出的复审请求重新作出审查决定。

一、二审案件受理费各人民币100元，均由国家知识产权局负担。

本判决为终审判决。

审判长　　朱　理

审判员　　刘晓军

审判员　　张新锋

二〇二一年二月二十五日

法官助理　　高　雪

书记员　　谢思琳