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【原创】特别观察:氘代药物中国专利申请及审查状况概览

老药新用是中国医药研发创新的重要模式之一。除了拓展已有药物的新适应症、开发新的药物组合物和新剂型,对已有化合物进行结构修饰也是国内药企进行化药创新的重要手段。其中,氘代作为结构修饰方式之一虽然小众,却在近几年发展势头良好,引起了不小的关注。

从技术层面讲,氘代药物由于活性基团中的氢被替换成同位素氘,构建了比碳氢键稳定约6-9倍的碳氘键,可以封闭代谢位点而延长药物的半衰期,从而在不影响药理活性的同时降低治疗剂量,拥有广泛的市场前景。然而,从法律层面讲,氘代药物往往被贴上为规避原研产品而开发的标签,在发明的创造性高度方面备受质疑。好在,氘代药物被认为是不同于既有化合物的新结构,在作为新药独立上市、获得专利保护方面尚有一定的空间。

本文将从氘代药物的国内专利申请现状、相关专利审查规则的角度初步探究氘代药物专利保护的状况。

一、氘代药物中国专利申请现状

笔者通过代表氘代化合物、医药配置品以及医药用途的IPC专利分类号以及关键词进行检索,对氘代药物的中国专利申请进行了粗略统计。由于未进行人工筛选,不可避免的引入了个别发明点不在于氘代的药物专利,但并不影响整体分析结论。

1.氘代药物中国专利申请趋势

在1995年,就有外国申请人就硝苯地平的氘代物申请专利。从2002年开始,有关氘代药物的专利申请量逐年上涨,至2016年开始呈加速增长的趋势。根据2019年和2020年已公开的专利数量,也可以预期这两年的专利申请量也不会少于之前。

2002年-2020年氘代药物已公开中国专利申请趋势

2.氘代药物治疗领域分布

根据中国专利统计数据,氘代药物研发最活跃的领域是抗肿瘤,接近一半的氘代药物涉及了抗肿瘤活性。与此同时,心血管系统治疗、抗感染、非中枢性止痛及退热抗炎、代谢疾病治疗、神经系统疾病治疗,以及免疫系统治疗领域,也各自有相当数量的氘代药物应用。可见,氘代药物的应用领域非常广泛,并不受药物应用领域的过多限制。此外,绝大多数的化合物覆盖不只一种治疗活性。以苏州泽璟公司的19件专利申请为例,以A61P相关细分分类号为参考,有12件申请的公开文本权利要求中均同时涉及了化合物的多种治疗活性。其中,也有部分化合物的多个治疗用途同时获得授权,例如CN102803220B、CN104109149B、CN105189479B以及CN107250149B。

     氘代药物中国专利申请治疗领域分布

3.氘代药物专利申请人排名

通过对专利申请人的统计,可以看出国内企业的对氘代药物的研发和专利布局更为积极,其中塔吉瑞、泽璟、正大天晴和海创在专利数量上占据优势。

     氘代药物中国专利专利申请人排名

4.氘代药物权利要求的限定方式

氘代药物的化合物权利要求可以通过不同的形式限定权利要求,由此产生的保护范围乃至授权前景是不同的。下面按照保护范围由大到小的顺序加以介绍:

(1)通式+对取代基的限定

该类权利要求限定了通式的多个可选取代基,并进一步限定了所述取代基的可选氘代情况。通常还限定所述取代基中至少含有一个氘,从而保证其属于氘代化合物。例如,将某通式权利要求进一步限定为:

“R1为C1~4烷基或氘代C1~4烷基;R2为任意取代的苯基或萘基,其取代基选自氘、C1~4烷基、C1~4烷氧基;且R1和R2中至少含有一个氘取代基;R3为天然氨基酸酰基。”

(2)具体化合物+多个可选的氘代位置

该类权利要求更为明确的限定了氘代的位置。例如,将具有某结构式的权利要求进一步限定为:

“R1、R1’、R2和R2’各自独立地选自H和D;条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少一个为D”。

(3)具体化合物+多个可选的氘代位置+氘富集率

该类权利要求进一步限定了同位素氘的富集率。例如:

“氘代的位置具有至少50%的D”、“氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于99%”。

(4)特定位置氘代的具体化合物

该类权利要求的保护范围最小,也最为明确。例如:

“L-2-氨基-2,3,3-三氘化-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸”。

二、氘代药物的专利审查规则

氘代药物是在原有药物化合物结构的基础上进行同位素修饰形成的,因此,在专利审查中不可避免的问题就是,相对于原有药物化合物,这种修饰是否是本领域技术人员容易想到的,其产生的技术效果是否是本领域技术人员可以预期的。实践当中,审查员容易就此提出发明不具有创造性的问题,但仍有相当一部分申请获得了授权。根据笔者的统计,在已结案的221件氘代药物专利申请中,有111件专利获得了授权,授权率达到50%。这说明我国目前的专利审查规则对于氘代药物专利申请总体是持鼓励和接纳态度的。

经过对相关驳回、复审、无效案件审查意见的研究,笔者有如下体会:

1.现有技术中存在有关氘代的泛泛教导,但并非足以否定创造性

多数否定了氘代药物创造性的审查意见皆使用了现有技术中通过氘代的方式提高化合物的半衰期,改善药物代谢性能的泛泛教导,并认为本领域技术人员容易根据该教导对已知药物进行结构改造。

例如,现有技术教导了“通常,X-D键断裂的反应速度低于X-H键,当X-H(D)断裂是某药物代谢降解的决定速度的步骤时,会观察到氘的核素效应,使药物代谢方式改变。常被用于提高药物的生物利用度,增加药物疗效,如延长生物半衰期”(王世真主编,《分子核医学》,第389页)。

又例如,“碳-氘键的结合比碳-氢键更加稳定,携带中子的氘与碳形成的碳-氘键在较低的频率振动,因而强于碳-氢键。这一强度的增加,可直接影响某些药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性 ,从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。因此理论认为,如果药物分子中将被分节的某个特定的碳-氢键被氘代为相应的碳-氘键后,将会延缓其分节过程,使氘代药物在审理里作用的时间更长,效果更优于原来的药物。”(江文峰等,“氘代作用在药物研究中的应用”,《齐鲁药事》,第682-684页)

此类现有技术的共同点是,未针对具体化合物描述,更未提示具体化合物的氘代位点和氘代数量及程度。笔者认为,这样的教导虽能指引本领域技术人员对已有化合物进行氘代改造,但并不足以启示本领域技术人员获得某种具体的具有改进性能的氘代药物。因此,在说明书并未记载氘代药物相对于已有化合物的改进效果的具体实验证据的情况下,可以认为现有技术给出了进行普通氘代改造(而非改进)的启示(参见第153044号复审决定、第38291号复审决定);而如果说明书记载了有关改进性能的具体实验证据,上述现有技术显然不足以启示本领域技术人员按照特定的氘代方式进行改进。

2.针对具体化合物的氘代位置和数量是可以争辩的发明点

笔者认为,一般情况下,针对某种具体的氘代化合物,存在着技术手段的不可预期性。如前所述,《分子核医学》中揭示了当X-H(D)断裂是某药物代谢降解的决定速度的步骤时,药物代谢方式会改变。因此,不同的具体化合物,其在体内代谢时容易发生降解的化学键位置不同,究竟哪些化学键的降解直接影响了药物活性也是难于预期的。作为实验性科学,现有技术中的启示并不足以指引本领域技术人员直接确定可氘代的位点,需要经过大量的实验验证(参考第45381号无效决定)。笔者认为,该项工作就有如现有技术中泛泛启示了将固体药物制成晶体,也启示了制备晶体的可选技术手段,但获得某种具有优良性能的晶体依然具有偶然性,需要实验验证。氘代药物亦是如此,是需要付出创造性劳动才能得到的技术方案。笔者同时认为,在权利要求中限定过多可选的氘代位点而未一一进行具体验证其技术效果,有概括了过大保护范围的嫌疑,在专利确权程序中有可能面临缺乏创造性或权利要求未以说明书为依据的双重拷问。

3.有关氘代药物的效果实验数据是认定创造性的关键

对于氘代药物而言,如何通过实验数据证明氘代所产生的技术效果超出了现有技术的预期,是证明创造性的关键。

(1)药物活性的改进

尽管以C-D键替换C-H键的主要意义在于提高其抗降解的能力,不影响药物化合物的空间结构和活性,但这并不否认存在由于氘代而产生更好的药物活性。如果氘代药物能够产生更好的活性,例如更高的肿瘤抑制率(参考第45381号无效决定),则可以认为是超出了对于氘代药物技术效果的预期。

(2)药代动力学/药效学的改进

尽管现有技术中提示了氘代药物代谢性能的改善以及半衰期的延长,但笔者认为,这种提示并不是针对某种具体化合物的某种具体氘代形式作出的,其代表的技术水平是含糊的,不宜认定过高的。因此如果某种具体的氘代药物获得的药物代谢性质相对于具有相同原始其他氘代形式更为突出,则这样的实验数据无疑对争辩创造性十分有利。

(3)其他改进性能

审查实践表明,即使记载了有关药物改善代谢性能的实验数据,通常也会遭到不具备创造性的质疑。因此,申请人在研发过程中应当留意氘代药物所具有的其他改进性能,如制备工艺的优越性,毒副作用的降低,特定靶部位的吸收、分布等性质的改变等。

三、结语


氘代药物在法律上的问题和争议还有很多。笔者认为,肯定氘代药物对社会的贡献价值,通过专利审查明确氘代药物在技术进步层面的意义,更好的划定其与现有技术的界限,有利于解决专利审查中目前存在的问题,更有利于为将来有可能出现的专利侵权战、专利保卫战提供更高的可预测性。

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