【原创】学术研究--药物剂量发明创造如何获得专利授权？

审查指南：

对于涉及化学产品的医药用途的发明，其新颖性审查应考虑一下方面：……（4）给药对象、给药方式、途径、用量及时间间隔等于使用的特征是否对制药过程具有限定作用。仅仅体现在用药过程中的区别特征不能使该用途均有新颖性。

通常情况下，给药剂量属于用药过程中的特征，不能对医药用途权利要求产生限定作用。因此，实践当中，绝大多数有关剂量限定的发明创造难逃被驳回的命运。这不禁会让人产生此番思考：药物剂量研究难道真的只能为医生的自由处方做贡献，而不能通过专利保护的方式加以鼓励和促进呢？答案是否定的。

笔者发现，在目前专利审查制度的框架下，并未完全排除药物剂量对于发明创造贡献的可能性。药物剂量发明创造能否获得授权，关键在如何将针对用药剂量的研究体现到制药过程之中。以下结合相关复审决定和相关授权专利两个方面的案例来探讨如何为有关剂量的发明创造赢得授权空间。

复审决定体现了国家知识产权局复审部门对相关问题的把握，其相关审查意见具有较高的参考价值。

案例1（第60949号复审决定、第124613号复审决定）

这是一个经历了两次驳回和复审的专利申请。

第一次复审主要针对的权利要求2、4和8，其中权利要求2为：

“2. 一种产品，包括容器、盛在容器中的含抗ErbB2抗体的组合物和包装插页，所述抗体是以初始剂量至少约5mg/kg，继续量接近等于或小于初始剂量给药的抗ErbB2抗体，所述包装插页包括向给药者说明抗ErbB2抗体初始剂量至少5mg/kg和至少一次继续量等于或小于初始量的说明书。”

驳回决定以及复审通知书均认为上述权利要求不具备新颖性，理由是抗体的初始和继续治疗量、产品说明书记载的内容等均不能改变产品的组成和含量。复审请求人删除了权利要求2、4、8，并将原权利要求1的治疗用途权利要求修改为制药用途权利要求：

“1. 抗ErbB2抗体在制备用于治疗易患或已诊断患有以过度表达ErbB2受体为特征的人类患者病症之药物中的用途，所述病症为以过度表达ErbB2受体为特征的人类患者病症，所述抗体制备成以初始剂量至少约5mg/kg，继续量接近等于或小于初始剂量给药的药物。”

合议组基于复审请求人对权利要求2、4、8的删除撤销了驳回决定。虽然未对修改后权利要求1进行评述，但也明确指出：即使在制药用途权利要求中，对药物的初始剂量和继续治疗量的限定仍然是对给药过程的限定，并非对药物组成和含量的限定。

在针对所述制药用途权利要求的第二次复审决定中，合议组同样认为所述“初始剂量”和“继续治疗量”属于用药方案的特征，不能赋予权利要求以新颖性，因而对该申请维持了驳回。值得注意的是，该复审决定提出了如下观点：很难将对比文件1制得的药物与本申请限定了所述用药剂量的药物区分，因为两者都没有涉及具体的一个包装单位内含有的有效成分的抗体量，本申请权利要求中限定的用药剂量实质上是一种用药方案，不是对一个包装单位含有的有效成分的抗体量的限定。

案例点评：

上述复审决定给予了我们两点启示：

1.无论是在药物产品权利要求还是在制药用途权利要求中，药物使用剂量的特征均不具备现行作用。

2.如果对于药物剂量的限定能够体现到一个包装单位所含有的有效成分的量上，有可能构成制药过程中的特征。

案例2（第116196号复审决定）

驳回决定所针对的权利要求1：

“1.依帕珠单抗在制备用于治疗自体免疫或炎性疾病的药物中的用途，其中所述药物以600mg依帕珠单抗/剂量被施用，并且所述药物用于在12周的治疗周期中施用，且其中与治疗开始时相比，所述治疗在所述12周的治疗周期后改进BILAG评分。”

复审阶段，请求人将权利要求1修改为：

“1.依帕珠单抗在制备用于治疗自体免疫或炎性疾病的药物中的用途，其中所述药物以600mg依帕珠单抗/剂量被配制为一次使用的剂量形式，并且所述药物用于在12周的治疗周期中施用，且其中与治疗开始时相比，所述治疗在所述12周的治疗周期后改进BILAG评分。”

复审决定认为：如果权利要求中的剂量特征体现的是制药过程中单位药物的剂量而不是药物施用过程中的给药剂量，则该剂量特征对于制药用途具有实质限定作用。在复审阶段所修改的权利要求中，剂量特征为“所述药物以600mg依帕珠单抗/剂量被配制为一次使用的剂量形式”，本申请说明书第21页第1段记载了依帕珠单抗液体制剂的制备过程，包括了重组表达、纯化、形成小瓶装等步骤，也就是说，修改后的剂量特征实际限定了在药物制备的过程中加入依帕珠单抗，使得最终的每剂量单位的药品包装中含有600mg的依帕珠单抗，即该技术特征限定了所制备的药物成品中依帕珠单抗的含量，对于药物的制备用途具有实质限定作用，在评述权利要求1的新颖性时应当予以考虑。基于该认定，合议组撤销了驳回决定。

案例点评：

上述复审决定给与了我们如下启示：

如果权利要求中保护的单位剂量与药物的制备过程紧密联系，则应当认为该特征属于制药特征而非用药特征。

二、授权权利要求分析

既然目前的审查实践为剂量发明创造保留了授权空间，我们需要考察权利要求采取何种撰写形式才能获得更好的保护。通过对授权权利要求的考察，可以洞见国家知识产权局实质审查部门对相关问题的尺度。让我们来看一看下列授权专利是如何进行剂量特征限定的。

（一）在产品权利要求中限定剂量

 案例3（CN1196487C）

1.一种药用单位剂量组合物，该组合物包含1到20mg的具有以下结构式的化合物（已知化合物，结构略），所述单位剂量形式适宜于口服给药。

该权利要求由于不具备创造性被宣告无效，其理由是所述的技术效果并不是单纯的规定所述单位剂量带来的。因此不具备创造性。

案例4（CN102119023B）

1.一种阿帕地松单位剂量，其包含：(a)阿帕地松和(b)药学可接受的载体，其中该单位剂量适于胃肠外施用，其中阿帕地松的量为100μg或150μg。
案例5 （CN1059446C）

1.一种用于避孕的药物组合物，它每单位剂量包含0.25-50mg的竞争孕酮拮抗剂和可药用载体。

案例 6（CN1168450C）

1.一种治疗组合物的单位剂型，它包含以小颗粒形式悬浮在含水介质中的32μg丁地去炎松，其中所述组合物适用于单剂量对哺乳动物鼻内给药。
案例7（CN1217668C）

1.口服给药的、在胃肠道中缓释的甲红霉素的药用组合物，该组合物含有甲红霉素和药学上可接受的水溶性亲水聚合物，所述组合物释放甲红霉素使得在第1天单次1000mg剂量的方案和第3、4和5天1000mg的多剂量方案后，在6.9±3.3小时后达到最大血浆浓度和血浆浓度-时间曲线0-24小时下的面积为40.2±13.8μg·h/ml，或者

所述组合物释放甲红霉素使得在单次500mg剂量后血浆浓度-时间曲线0-∞下的面积为15.0±6.5μg·h/ml。

案例8（CN1166365C）

1.用于抑制人的骨吸收的药物组合物，含有基于阿伦膦酸活性重量为70mg的阿伦膦酸或其可药用盐或二者的混合物以及可药用载体，其中所述组合物配制适合作为单位剂量每周口服给药一次。

案例点评：

上述授权专利权利要求（除案例7）的共同特点是以单位剂量作为计量标准限定了活性成分的含量，而单位剂量属于药物产品本身的特征之一，对产品权利要求具有限定作用。笔者认为，这种限定方式按照目前的审查实践标准是值得推荐的。

案例7并未限定单位剂量，而是通过限定特定给药剂量下的药物释放效果（最大血浆浓度）来限定活性成分在组合物中的含量。笔者认为，对药物释放效果的限定显然是一种功能性限定，如果结合说明书的理解，这种功能性限定所隐含的并非是药物组合物本身的活性成分含量特征，而是与给药方案直接相关，则这样的功能性限定并不能清晰限定所述组合物，甚至可以说对组合物本身没有进一步的限定作用，因此这样的权利要求稳定性较差，并不推荐。

（二）在制药用途权利要求中限定剂量

案例9（CN103906756B）

1.式(GC4419)的超氧化物歧化酶模拟物在制备药剂中的用途，所述药剂用于减轻人患者的由于施用放射治疗所导致的口腔粘膜炎的严重性，其中所述药剂是单位剂量制剂，其包含25-450mg式(GC4419)的超氧化物歧化酶模拟物，并且用于以在60分钟的时间段内至少75mg的速率给患者肠胃外施用，其中X和Y为氯配体。

案例10（CN1088362C）

1.阿齐霉素在制备在治疗哺乳动物的微生物感染中不表现出不良的食物效应的口服剂型的用途，当按照USP试验<711>中的USP-2溶出装置，在至少如下严格条件下测定相当于200mg的阿齐霉素的剂量的剂型时，所说剂型在30分钟内至少溶出90％的阿齐霉素，试验条件如下：900ml磷酸钠缓冲液，pH6.0，37℃，装有以每分钟100转的转速旋转的浆叶搅拌器，其条件是所说剂型不是胶囊且含有比掩味剂用量少的碱土金属氧化物或氢氧化物。

案例11 （CN1242809C）

1.特异性抑制CD40配体和平滑肌细胞表面上的CD40结合并特异性结合由ATCC登记号HB10916的杂交瘤产生的单克隆抗体5c8结合的抗原的抗体或抗体部分用于制备用于治疗平滑肌细胞依赖性疾病的药物中的用途，其中所述的疾病选自胃肠疾病、膀胱疾病和血管疾病，其中所述的药物配制成用于给药0.01-200mg/kg病人体重的剂量形式。

案例12（CN1154505C）

1.四氢脂抑素在制备用于治疗II型糖尿病的口服药物制剂中的用途，其特征在于以单位剂量形式给予主要由四氢脂抑素配制的口服制剂，该制剂中含有的四氢脂抑素的量可以有效降低血红蛋白Alc水平，范围为每天约60-720mg四氢脂抑素。

案例点评：

在制药用途权利要求中，同样可以进行活性成分的剂量特别是单位剂量的形式加以限定，例如案例9和12。亦可以针对以剂量作为特征的剂型本身进行功能性限定，例如案例10限定了某种剂型在特定实验条件下的溶出度，这种限定方式更为明显的体现了对剂型改进之后的效果，更容易获得创造性评价的通过。如果通过限定给药对象单位体重的用药量，例如案例11，则存在较高的不稳定性，因为根据患者不同体重进行不同的用药在实践中通常不会通过药物制备过程实现，因此笔者并不推荐这种限定方式。

总结